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文章名稱：A Pseudo-Mytilus Edulis Foot Protein-Based Hydrogel Adhesive with Osteo-Vascular-Immune Coupling Effects for Osteoporotic Bone-Implant Integration

中文名稱：一種基于“擬貽貝足蛋白”的水凝膠粘合劑：通過骨-血管-免疫耦合效應(yīng)，用于骨質(zhì)疏松性的骨- 植入物整合

雜志名：Advanced Materials

期刊影響因子：

第一作者：Wentao Wang

通訊作者：Jiaxiang Bo

發(fā)表日期：2025.11

https://doi.org/10.1002/adma.202511840

研究?jī)?nèi)容

概述：

在骨質(zhì)疏松患者中，骨植入物初始穩(wěn)定性往往很差，再加上骨-植入界面巨噬細(xì)胞偏向促炎的M1表型，使得骨-免疫穩(wěn)態(tài)和血管生成受到破壞，最終導(dǎo)致植入物松動(dòng)或失敗。

受海洋貽貝（Mytilus edulis）足部蛋白粘附機(jī)制的啟發(fā)，本文開發(fā)了一種 pH 響應(yīng)型多功能骨膠（稱為 YDC-Gel-Zn），它具有廣譜粘附能力，用于改善骨質(zhì)疏松條件下的骨-植入物整合。

這種仿生骨膠通過富含兒茶酚的序列實(shí)現(xiàn)雙界面粘附：①與金屬植入物形成穩(wěn)定的金屬-酚配位 ②與骨基質(zhì)通過氫鍵和邁克爾加成作用相互作用，從而增強(qiáng)初始固定力。

在骨質(zhì)疏松炎癥微環(huán)境下，硼酸酯鍵和金屬-酚配位鍵逐步斷裂，使得Zn2? 和促血管/促骨肽（YDC）可控釋放。釋放的 Zn2? 能調(diào)節(jié)谷胱甘肽代謝，抑制JAK1/STAT1/NLRP3炎癥小體的激活，減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并重新校準(zhǔn)骨-血管-免疫微環(huán)境。

由于對(duì)骨再生和血管生成有積極影響，該骨膠在骨質(zhì)疏松大鼠模型中表現(xiàn)的固定強(qiáng)度大幅提高，能達(dá)到93%的健康骨-植入穩(wěn)定性。

簡(jiǎn)要

該研究開發(fā)了一種仿貽貝足蛋白的pH 響應(yīng)型骨粘合水凝膠YDC-Gel-Zn，通過在炎癥微環(huán)境中釋放Zn2? 和促骨/促血管肽來改善免疫與血管環(huán)境，從而顯著增強(qiáng)骨質(zhì)疏松條件下骨植入物的初始固定和整合。

研究背景

臨床上骨質(zhì)疏松會(huì)導(dǎo)致骨密度降低和血管生成不足，使骨植入物（如釘/螺釘/關(guān)節(jié)假體）的初期穩(wěn)定性差，易松動(dòng)，并伴隨炎癥反應(yīng)。其原因包括：植入物與骨組織間穩(wěn)定性不足、局部炎癥微環(huán)境（M1巨噬細(xì)胞過度激活）以及缺乏有效的免疫-血管-骨多維調(diào)控策略等。應(yīng)對(duì)這一問題，本文提出需要?jiǎng)?chuàng)造一種既能機(jī)械粘附又能生物功能調(diào)控炎癥與促進(jìn)血管/骨再生的智能生物粘合材料。該策略受海洋貽貝足部蛋白粘附機(jī)制啟發(fā)，并結(jié)合生物活性分子設(shè)計(jì)了一款新型粘合水凝膠。

實(shí)驗(yàn)方案

1.水凝膠材料的構(gòu)建與表征

以擬貽貝足蛋白結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，引入富含兒茶酚基團(tuán)的粘附單元，并通過可逆硼酸酯鍵構(gòu)建動(dòng)態(tài)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)負(fù)載Zn2? 與功能性生物活性肽，制備得到Y(jié)DC-Gel-Zn水凝膠。通過流變學(xué)測(cè)試、力學(xué)拉伸與壓縮實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)評(píng)估其粘附強(qiáng)度、力學(xué)穩(wěn)定性、自修復(fù)能力及環(huán)境響應(yīng)特性。

2.界面粘附與環(huán)境響應(yīng)測(cè)試

測(cè)試了水凝膠在濕潤(rùn)環(huán)境下對(duì)鈦植入物和骨組織的雙界面粘附能力，驗(yàn)證其在模擬體內(nèi)條件下的穩(wěn)定性。同時(shí)，通過調(diào)節(jié)pH條件模擬骨質(zhì)疏松相關(guān)的炎癥微環(huán)境，評(píng)估Zn2? 和活性肽的響應(yīng)性釋放行為。

3.體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

在體外實(shí)驗(yàn)中，分別選用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞模型，系統(tǒng)評(píng)估水凝膠對(duì)成骨分化、血管生成及免疫極化的調(diào)控作用。通過檢測(cè)ALP活性、礦化結(jié)節(jié)形成、內(nèi)皮管腔結(jié)構(gòu)以及M1/M2巨噬細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)，解析其多通路生物效應(yīng)。

4.體內(nèi)動(dòng)物模型驗(yàn)證

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)部分，采用去卵巢（OVX）骨質(zhì)疏松大鼠模型，將涂覆水凝膠的鈦植入物植入股骨區(qū)域。通過micro-CT成像、組織學(xué)染色、免疫熒光分析及推拉力學(xué)測(cè)試，系統(tǒng)評(píng)估植入物周圍的骨形成、血管生成、炎癥狀態(tài)及力學(xué)固定強(qiáng)度。

CAR^mRNA@aCD206 sEVs制備過程示意圖

CAR^mRNA@aCD206在肺轉(zhuǎn)移癌中的靶向遞送及抗腫瘤機(jī)制。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1.仿生粘附性能顯著提升植入穩(wěn)定性

基于擬貽貝足蛋白結(jié)構(gòu)的水凝膠在濕潤(rùn)環(huán)境下對(duì)骨組織和鈦植入物均表現(xiàn)出強(qiáng)粘附能力，可在植入早期提供穩(wěn)定界面，為后續(xù)組織整合奠定基礎(chǔ)。

2.免疫微環(huán)境得到有效調(diào)控

水凝膠通過Zn2?的響應(yīng)性釋放抑制M1型巨噬細(xì)胞極化，減輕炎癥反應(yīng)，改善骨質(zhì)疏松條件下不利的免疫微環(huán)境。

3.促進(jìn)成骨分化與新骨形成

該材料顯著增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化能力，提高礦化水平和新骨生成質(zhì)量。

4.增強(qiáng)血管生成能力，實(shí)現(xiàn)骨-血管耦合

水凝膠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和管腔形成，實(shí)現(xiàn)血管生成與骨再生的協(xié)同增強(qiáng)。

5.顯著改善骨質(zhì)疏松情況下的植入效果

在骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型中，涂覆水凝膠的植入物固定強(qiáng)度提升約194%，接近健康骨水平，有效降低植入失敗風(fēng)險(xiǎn)。

討論

該設(shè)計(jì)提供了一種有望克服骨質(zhì)疏松條件下植入物松動(dòng)失敗問題的材料策略，對(duì)未來臨床骨科植入物穩(wěn)定性改善具有重要參考價(jià)值。

該工作核心創(chuàng)新點(diǎn)：

? 仿生粘合策略：以偽貽貝足蛋白為設(shè)計(jì)靈感，實(shí)現(xiàn)植入物與骨組織雙界面粘附

? 智能響應(yīng)釋放：在炎癥環(huán)境中釋放Zn2?與促生長(zhǎng)肽，進(jìn)行免疫-血管-骨多維調(diào)控

? 顯著效果提升：在病理?xiàng)l件下（骨質(zhì)疏松）顯著提升植入物固定與整合效果

論文中用到的NEST產(chǎn)品

實(shí)驗(yàn)中使用到的耐思產(chǎn)品：GelNest基質(zhì)膠

涉及實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞：成血管實(shí)驗(yàn)

涉及實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞：成血管實(shí)驗(yàn)，HUVECs在血管生成實(shí)驗(yàn)中，使用GelNest? 基質(zhì)膠作為三維培養(yǎng)支架。基質(zhì)膠在4 ℃ 條件下緩慢解凍后，均勻鋪于預(yù)冷的24孔板中，并于37 ℃ 孵育1小時(shí)使其充分凝固，形成穩(wěn)定的三維基底。隨后將 HUVEC 細(xì)胞接種于基質(zhì)膠表面，在低血清條件下培養(yǎng)。培養(yǎng)6小時(shí)后觀察并記錄血管樣結(jié)構(gòu)的形成情況，并通過圖像分析軟件對(duì)血管生成相關(guān)參數(shù)進(jìn)行定量分析，用于評(píng)估基質(zhì)膠對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成行為的支持能力。

管形成實(shí)驗(yàn)及血管生成能力圖以及定量評(píng)估

GelNest?基質(zhì)膠的優(yōu)勢(shì)

NEST已推出十余款GelNest?基質(zhì)膠，廣泛適用于類器官培養(yǎng)、血管生成實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞侵襲（transwell）實(shí)驗(yàn)、PDX、CDX模型實(shí)驗(yàn)、（PDO）腫瘤球培養(yǎng)、腫瘤移植、皮下成瘤實(shí)驗(yàn)、干細(xì)胞培養(yǎng)及細(xì)胞分化研究以及其他待開發(fā)實(shí)驗(yàn)類型，助力客戶完成類器官培養(yǎng)。

GelNest?基質(zhì)膠品質(zhì)高于國際標(biāo)準(zhǔn)

?由小鼠腫瘤組織中提取的基底膜成分制備而成，主要成分有層粘連蛋白、IV型膠原蛋白硫酸肝素糖蛋白等

?富含多種生長(zhǎng)因子促進(jìn)細(xì)胞分化、增殖和遷移

?可模擬生理環(huán)境中基底膜的特性，提高細(xì)胞培養(yǎng)的成功率和效果

GelNEST?基質(zhì)膠內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)清晰

常規(guī)基質(zhì)膠的內(nèi)毒素的含量可穩(wěn)定保持在4EU以下

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